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Indicaciones: Arava est indicado para el tratamiento de la artrite reumatoide activa (AR), para reducir signos y sntomas, inhibir la destruccin articolare y mejorar la funcionalidad fsica. Arava es usado para el tratamiento de la artritis psoritica. Si al Iniciar el tratamiento con leflunomide, el paciente estaba antiinflamatorios recibiendo non Steroidi (Aines) y / o dosis Bajas de corticoesteroides puede continuar con ellos. Non ha sido estudiada en forma adecuada la administracin de leflunomide conjuntamente con los antimalricos usados en enfermedad reumatolgica (EJ. Cloroquina e hidroxicloroquina), le vendite de oro intramuscolare u orale, D-penicilamina, azatioprina y otras drogas inmunosupresoras (EJ. Ciclosporina, Metotrexato) . Propiedades: Caractersticas farmacolgicas: Mecanismo de accin: leflunomide es un DMARD (droga antirreumtica modificadora de la enfermedad) con propiedades antiproliferativas. En Estudios realizados, La Gran mayora de los pacientes usaban concomitantemente Aines o Bajas dosis de corticosteroidi. El metabolita Activo de leflunomide (A771726) retarda el Avance de las clulas objetivo un travs de las diferentes fases del ciclo Celular. In vitro, despus de estimulacin mitgena, el A771726 inhibe la proliferacin de las clulas T y la sntesis del DNA (el A771726 acta al nivel del Camino de biosntesis de la pirimidina, se une e inhibe a la enzima Humana dihidroorotato-deshidrogenasa). Estos datos sugieren que - in vivo - a las concentraciones alcanzables por los que pacientes reciben leflunomide, podra estar inhibida la sntesis de pirimidina en los linfocitos y en otras Poblaciones celulares de Divisin rpida. Estudios post-comercializacin: Un estudio multicntrico, randomizado, controlado, valu la tasa de eficacia de la respuesta clnica en pacientes non tratados previamente con DMARD (N121) con AR temprana tratados con leflunomide, utilizando el criterio ACR20 evaluado en 3 meses como el criterio principale it 2 grupos de rgimen de tratamiento de dosis Inicial (con y sin dosis de Carga). Durante los primeros 3 das Del perodo de Tratamiento doppie Ciego, 2 grupos Paralelos recibieron 20 mg o 100 mg di leflunomide Combinada con placebo. El perodo Inicial fue seguido por un perodo de mantenimiento abierto de 3 mesi, durante el cual amboni grupos recibieron leflunomide 20 mg al da. La eficacia de la leflunomide fue confirmada en este estudio, pero no se observ Incremento del beneficio generale en la poblacin estudiada con el uso de rgimen de dosis de Carga. Al final del Estudio, la tasa de respuesta ACR20 fue del 58,5 en el grupo con dosis de Carga, contro el 77 en el grupo peccato dosis de Carga (p0.025). Para el resultado de variabili Secundarias analizadas (ACR50, ACR70 DAS28), no se observaron diferencias significativas en el resultado entre los grupos de 2 Tratamiento en un Umbral de probabilidad de 0,05. En ms de Mitad de los sujetos, la respuesta clnica se Observa Durante El primer mes de Tratamiento, peccato Diferencia significativa a 30 das entre los grupos de Tratamiento para todos los CRITERIOS de eficacia. Los datos de seguridad obtenidos de ambos grupos fueron Consistentes con el perfil de seguridad conocido de leflunomide, sin embargo la incidencia de Eventos adversos gastrointestinales y la elevacin de las enzimas hepticas Tendi un sindaco ser en los pacientes que recibieron dosis de Carga de 100 mg de leflunomide. Farmacocintica: La leflunomide se Transforma rpidamente en su metabolita Activo (A771726) por metabolismo de Primer paso (Apertura de Anello) en las Paredes del intestino y en el hgado. En Estudios con 14C-leflunomide radiomarcada, el nico metabolita radiomarcado detectado en fue el plasma A771726. Este metabolita es responsable esencial de toda la actividad in vivo de Arava. Prcticamente no se nada de rilevare leflunomide Tal cual en plasma, orina y heces. Absorcin: Los datos de excrecin del Estudio 14C indicaron que al menos alrededor del 82 al 95 de la dosis se Absorba. El tiempo requerido para llegar a las concentraciones plasmticas Pico del A771726 es muy variabile los niveles plasmticos pico pueden ocurrir entre 1 y 24 horas despus de una dosis nica. Leflunomide puede administrarse con alimentos. Debido a la vida muy prolongada supporto del A771726 (aproximadamente 2 semanas), en los estudios clnicos se ci Una dosis de CARGA de 100 mg DURANTE 3 das para facilitar la rpida llegada a las concentraciones plasmticas de equilibrio dinmico del metabolita. En los Estudios de mltiples dosis realizados en pacientes con artrite reumatoidea, los parmetros farmacocinticos del A771726 fueron ischiatici en el Rango de dosis de 5 a 25 mg. En estos Estudios, el efecto clnico estuvo ntimamente relacionado con la concentracin plasmtica del A771726 y con la dosis diaria di leflunomide. Distribucin: En humano plasma, el A771726 Se Liga ampliamente un protenas (albmina). La fraccin non ligada es aproximadamente 0.62. La unin un protenas del A771726 es lineare en el Rango de concentraciones teraputicas. La unin del A771726 estuvo apenas reducida y fue variabile ms it plasma en los pacientes con artrite reumatoidea o con insuficiencia Crnica renale. La Importante unin un protenas del A771726 podra conducir al Desplazamiento de otras drogas de alta-unin. Los Estudios con warfarina demostraron que no interaccin fieno. Ibuprofeno y diclofenac non desplazaron al A771726, Mientras que la fraccin non ligada del A771726 Aumenta 2 a 3 veces en presencia de tolbutamide. El A771726 desplaza un Ibuprofeno, diclofenac y tolbutamide, pero la fraccin non ligada de estas drogas se incrementa Solamente entre un 10 a 50. No hay que indicios de estos efectos Tengan relevancia clnica. Consistentemente con la amplia unin un protenas, el A771726 tiene un volumen aparente de distribucin Bajo (aproximadamente 11 litros). No hay captacin preferencial en los eritrocitos. Metabolismo: La leflunomide se metaboliza un un metabolita Primario (A771726) y varios metabolitos Menores, entre ellos TFMA (4-trifluorometilanilina). La biotransformacin metablica de leflunomide al A771726 y el subsecuente metabolismo del A771726 no es controlado por una nica enzima y se ha demostrado que ocurre en las fracciones celulares microsomales y citoslicas. Los Estudios de interaccin con cimetidina (inhibidor senza especfico del citocromo P450) y con rifampicina (induttore senza especfico del citocromo P450) indican que las enzimas CYP estn involucradas Solo en pequea proporcin en el metabolismo in vivo de leflunomide. Eliminacin: La eliminacin del A771726 es Lenta, con spazio un aparente de aproximadamente 31 ml / h. i media La vida de eliminacin en pacientes es aproximadamente de 2 semanas. Despus de la administracin de una dosis radiomarcada de leflunomide, la radioactividad fue en excretada igual proporcin por heces (probablemente debido un eliminacin biliare) y por orina. El A771726 era una rilevabile en orina y heces 36 das despus de una administracin nica. Los metabolitos urinarios ms Importanti fueron productos glucurnicos Derivados de leflunomide (principalmente en las muestras tomadas dentro de las 24 horas Primeras) y un derivado cido-oxalnico del A771726. El principale Componente fecale fue el A771726. Se ha demostrado en el gnero humano que la administracin de una suspensin orale de carbn activado molido o colestiramina lleva un un Incremento rpido y significativo en la tasa de eliminacin del A771726 que condurre a la declinacin de la concentracin plasmtica (ver Embarazo y Sobredosificacin). Se supone que esto se logra por un mecanismo de dilisis y intestinale / o por la interrupcin del reciclado heptico. Farmacocintica de Poblaciones especiales: Pacientes con Falla renale: se amministr leflunomide como dosis nica orale de 100 mg a 3 pacientes en hemodilisis y a 3 pacientes en dilisis peritoneale continua (DPC). La farmacocintica del A771726 en los pacientes sometidos un mostr ser DPC simile a la de sujetos sanos. SE osserv que la eliminacin FUE ms rpida en los sujetos hemodializados, lo que no se Debi a la extraccin de la droga en el dializado sino al Desplazamiento de la unin un protenas. El anlisis cintico poblacional de estos 6 pacientes demostr que, aunque el gioco del A771726 est incrementado en aproximadamente 2 veces, la terminale vida-media de eliminacin es simile a la de sujetos sanos dado que el volumen de distribucin Tambin se encuentra Aumentado. Pacientes con falla heptica: no hay datos disponibles Referentes al tratamiento de pacientes con deterioro heptico. El metabolita Activo A771726 Se Liga ampliamente un protenas y se va Depura metabolismo heptico y secrecin biliare. Estos Procesos podran ser afectados por disfuncin heptica, ver Precauciones. Edad: no ha sido estudiada la farmacocintica en nios y adolescentes. Los datos de farmacocintica en Personas mayores (de ms de 65 AOS) figlio limitados pero Consistentes con los de adultos jvenes. Fumadores: en estudio 1, Los fumadores tuvieron un 38 de Aumento del gioco riguardo de los No fumatori. Sin embargo, no se detectaron diferencias en la eficacia clnica entre fumadores y No fumatori. Posologa: El tratamiento con leflunomide debera ser iniciado por mdicos Especialistas en enfermedades reumatolgicas. Por Recomendaciones de control y seguimiento, lase Tambin la seccin Precauciones. Artrite reumatoide activa: Dosis de Carga: Se recomienda Iniciar tratamiento con 100 mg de leflunomide 1 volta al da DURANTE 3 Das. La omisin de la dosis de Carga puede Disminuir el Riesgo de Eventos adversos. Para informacin Importanti sobre el uso de dosis de Carga en pacientes con artrite reumatoide, lase Farmacodinamia. Dosis de mantencin: se recomienda 20 mg di leflunomide 1 vez al da. En caso de que la dosis de 20 mg mare bien tolerada, la dosis puede reducirse. Artrite psoritica: Dosis de Carga: Se recomienda Iniciar tratamiento con 100 mg de leflunomide 1 volta al da DURANTE 3 Das. Dosis de mantencin: se recomienda 20 mg di leflunomide 1 vez al da. El efecto del tratamiento puede hacerse Evidente luego de 4 semanas de su inicio posteriormente, pueden presentarse mejoras en la condicin clnica, hasta 4 a 6 meses de comenzado el tratamiento. El uso de Arava est Previsto para terapias de larga duracin. Nios y adolescentes: El uso de leflunomide non est recomendado en pacientes menores de 18 aos de edad, por no haber sido estudiado en este grupo etario. Ancianos: No se requiere Ajuste de dosis en pacientes mayores de 65 aos. Pacientes Con Dao renale, heptico: Ver Precauciones. Administracin: orale. Los comprimidos de Arava deben ser tragados enteros, con suficiente cantidad de lquido. Modo de Empleo: Procedimiento de eliminacin de droga: Se recomienda el siguiente procedimiento de eliminacin de la droga para alcanzar niveles plasmticos non detectables menores de 0,02 mg / l (0,02 g / ml) Tras la suspensin del tratamiento con Arava: 1. Se administran 8 g di colestiramina 3 veces al da DURANTE uN perodo de 11 das (los 11 Das N. necesitan ser consecutivos a menos que se requiera Disminuir niveles plasmticos muy rpido). 2. verificar niveles plasmticos menores de 0,02 mg / l (0,02 g / ml) da 2 pruebas separadas a lo menos truffa Intervalo de 14 Das. Si los niveles plasmticos figlio Mayores de 0,02 mg / l, se debe considerar tratamiento adicional con colestiramina. Sin el procedimiento de eliminacin de droga, el alcanzar niveles de M1 menores de 0,02 g / ml puede demorar 2 aos debido a la variacin individuo en el clearence de la droga. Efectos Colaterales: Se han clasificado en relacin con la frecuencia esperada de ocurrencia en: Muy frecuente: 10, Frecuentes 1-10 de los pacientes infrecuentes 0,1-1 de los pacientes raros 0,01-0,1 de los pacientes muy raros 0.01 de los pacientes o menos frecuencia desconocida. Sistema gastrointestinale / heptico: Frecuentes: diarrea, nuseas, vmitos, anoressia, alteraciones de la mucosa orale (ej estomatitis aftosa, lceras bucales.), Dolor addominale, elevacin de parmetros hepticos (EJ transaminasas, menos frecuente fosfatasas alcalina, gama-GT. , bilirrubina), la colite incluyendo colite microscpica. Raros: epatite, ittero / colestasi. Muy raros: dao heptico tomba como falla heptica y necrosi heptica Aguda, que puede ser fatale. Pancreatite. Sistema cardiovascolare: frecuente: Incremento de la Presin sangunea. Frecuencia desconocida: Hipertensin pulmonar. Sistema hematolgico y linftico: Frecuentes: leucopenia con recuento leucocitario 2 x10 9 / l (2 g / l). Infrecuentes: anemia, trombocitopenia con recuento de plaquetas 100 x10 9 / l (100 g / l). Raros: leucopenia con recuento leucocitario 2 x10 9 / l (2 g / l). eosinofilia. Pancitopenia. El uso reciente, concomitante o consecutivo de Agentes potencialmente mielotxicos puede asociarse con un Riesgo Aumentado de Efectos hematolgicos. Sistema nervioso: Frecuentes: cefalea, mareos, parestesia. Infrecuentes: trastornos del Gusto, ansiedad. raros Muy: Neuropata perifrica. Reacciones alrgicas, piel y apndices: Frecuentes: reacciones alrgicas leves (incluyendo rash maculopapulare y otros tipos de rash), prurito, eczema, Piel seca, cada del Cabello aumentada. Infrecuentes: orticaria. raros Muy: reaccin anafilctica / oidea Severas. Sndrome di Stevens-Johnson, (eritema multiforme de tipo sindaco), necrolisis txica epidrmica. En los casos riportati hasta el momento, no se ha podido establecer Una relacin causale con el tratamiento con leflunomide, pero no puede ser excluida. Muy raro: vasculite, inclusiva del tipo necrotizante cutneo. Debido a la enfermedad subyacente, no se ha podido establecer Una relacin causale. Infecciones: Raro: Infecciones tombe y sepsi, que ser podran fatales. La Mayora de los casos riportati fueron confundidos debido al tratamiento inmunosupresor concomitante y / o enfermedad co mrbida, los que - adems de la enfermedad reumatoide - predisponen al paciente a las infecciones. Los medicamentos con potencial inmunosupresor, Tal es el caso de leflunomide, pueden incrementare la susceptibilidad un infecciones, incluyendo las oportunistas (ver Precauciones). La incidencia de rinite y bronquitis (5 vs 2) y neumona (3 vs 0) fue levemente sindaco en pacientes tratados con la droga en estudios clnicos con leflunomide comparado con placebo, Mientras que el promedio de la incidencia totale infecciones de fue comparabili. respiratorios trastornos, torcicos y del mediastino: Raro: Malattia pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis intersticial), que puede ser fatale. Trastornos de la piel y Tessuto subcutneo: Frecuencia desconocida: Lupus eritematoso cutneo, psoriasi pustolosa o empeoramiento de la psoriasi. Reaccin cutnea con eosinofilia y sntomas sistmicos (DRESS). Otros: Frecuentes: prdida de peso, astenia. Infrecuentes: hipokalemia. Puede ocurrir IPERLIPOPROTEINEMIA leve. Los niveles de cido rico usualmente disminuyen, debido a un efecto uricosrico. Otros hallazgos de laboratorio posibles, Cuya relevancia clnica no ha sido establecida incluyen: Pequeos incrementos en LDH, CK, y Pequea disminucin en fosfato. Bajo el tratamiento de leflunomide se ha riportato Como evento adverso, tendosinovitis y ruptura de tendn, sin embargo, no se ha establecido su relacin causale. No se puede excluir Una disminucin marginale (reversibile) de la concentracin espermtica, el recuento totale y motilidad rpida progresiva de los espermatozoides. El Riesgo de malignidad, particularmente desrdenes linfoproliferativos, Tambin es que Sabido aumentan con el uso de drogas inmunosupresoras. Contraindicaciones: Arava est contraindicado en: Pacientes con hipersensibilidad un leflunomide o un cualquiera de los excipientes del comprimido. Embarazadas Mujeres, o mujeres en edad frtil que no estn usando un mtodo anticonceptivo confiable durante el tratamiento con leflunomide y luego Mientras los niveles plasmticos del metabolita Activo, A771726, estn sobre 0,02 mg / l (lase Embarazo). Debe confirmarse la ausencia de embarazo antes de Iniciar el tratamiento con leflunomide Precauciones: Generales: Debido a la prolongada vida supporto del metabolita Activo, A771726, Las reacciones adversas pueden ocurrir o persistir un despus que la administracin de leflunomide ha sido discontinuada (lase Efectos colaterales ). Si ocurre Una reaccin Adversa Severa un leflunomide, o si por otra cualesquiera situacin A771726 necesita ser retirado rpidamente desde el Organismo, se debe usar colestiramina o carbn activado como se indica en la seccin Sobredosificacin, y continuar / repetir segn necesidad clnica. Para sospecha de reacciones inmunolgicas / alrgicas Severas, puede ser necesaria administracin ms prolongada de colestiramina o carbn activado para el alcanzar aclaramiento rpido y suficiente. No se recomienda la coadministracin de teriflunomida con leflunomide, ya que es el leflunomide compuesto padre de teriflunomida. Hepticas: Debido a que el metabolita Activo de leflunomide, A771726, se une fuertemente un protenas y es depurado va metabolismo heptico y secrecin biliare, y Dado el posible Riesgo de hepatotoxicidad, leflunomide debe ser usada con precaucin en paciente con deterioro de la funcin heptica . Leflunomide no se recomienda en pacientes con dao heptico significativo o con enfermedad heptica preexistente. Antes de Iniciar el tratamiento debe controlarse ALT (SGPT) y al menos mensilmente Durante los primeros 6 mesi, luego cada 6-8 semanas. Se recomiendan las siguientes direttrici para Ajuste de dosis o para discontinuar el tratamiento, basados en severidad y persistencia de la elevacin di ALT: En caso de elevacin confirmada de ALT entre 2 y 3 veces sobre el lmite superiore normale, debe reducirse la dosis de 20 a 10 mg / lo que puede da permitir continuar la administracin de leflunomide bajo Monitoreo cercano. Leflunomide debe ser discontinuada si persisten elevaciones de ALT (SGPT) entre 2 y 3 veces el lmite superiore normale o si estn presentes elevaciones de ALT de ms de 3 veces el lmite superiore normale. En estos Casos se debe administrar colestiramina o carbn activado para una reduccin ms rpida de los niveles del metabolita Activo A771726. Se han informado pocos casos de dao heptico tomba durante el tratamiento con leflunomide, en Casos aislados con consecuencia fatale. La Mayora de los casos ocurrieron Durante los primeros 6 meses de Tratamiento. Sin embargo la relacin causale con leflunomide no se ha establecido y mltiples factores de confusin estuvieron presentes en la mayora de los casos, se conside que las fondamentale Recomendaciones de Monitoreo Sean seguidas estrechamente. Sistema hematopoytico e inmune: El Riesgo de ocurrencia de reacciones hematolgicas est Aumentado en pacientes con anemia preexistente, leucopenia y / o trombocitopenia como en Tambin pacientes con funcin midollare deteriorada o Aquellos en Riesgo de supresin midollare (lase Interacciones). Antes de Iniciar el tratamiento con leflunomide se debe realizar un hemograma completo, incluyendo recuento diferencial de glbulos Blancos y plaquetas, como Tambin mensilmente Durante los primeros 6 meses de Tratamiento y luego cada 6-8 semanas. Se debe efectuar Monitoreo hematolgico frecuente (hemograma completo, incluyendo recuento diferencial de clulas blancas y plaquetas) en: Pacientes con Tratamiento concomitante o reciente con inmunosupresores o drogas hematotxicas, y cuando el tratamiento con leflunomide es seguido por dichas sustancias sin un perodo de Lavado. Pacientes con historia de anormalidades hematolgicas relevantes. Pacientes con anormalidades hematolgicas relevantes basales debido un causas distintas a la enfermedad artrtica. Considerar las acciones recomendadas en Precauciones / Generales en caso de reacciones hematolgicas Severas. Debido a su potencial de inmunosupresin, un pesar de que no hay experiencia clnica, leflunomide no se recomienda para pacientes con: Inmunodeficiencia Severa (. EJ SIDA), deterioro significativo de la funcin midollare, infecciones tombe. Infecciones: Medicamentos como leflunomide con potencial inmunosupresor pueden hacer a los pacientes ms suscettibili a infecciones, incluyendo las oportunistas (ver Tambin Efectos colaterales). Estas pueden ser de naturaleza ms severa y, por lo tanto, necesitar tratamiento temprano y enrgico. En el evento de que ocurrieran infecciones tombe, puede ser necesario bretella el tratamiento con leflunomide y aplicar un procedimiento de Lavado como el descrito en la seccin Embarazo. Antes del inicio del tratamiento, Todos los evaluados pacientes deberan ser, segn Las Recomendaciones locali, para tubercolosi activa e inactiva (latente). Los pacientes con Antecedentes de tubercolosi deben ser cuidadosamente monitoreados, debido a la posibilidad de reactivacin de la infeccin. Aparato RESPIRATORIO: Durante el tratamiento con leflunomide, en raras Oportunidades, se ha riportato enfermedad pulmonar intersticial (Lase Efectos colaterales). El Riesgo de su ocurrencia es sindaco en pacientes con Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, se trata de una enfermedad potencialmente fatale, que puede presentase durante el tratamiento, en forma Aguda. Los sntomas pulmonares como tos y disnea, pueden ser Motivo para el tratamiento discontinuar y requerir investigacin posteriore. perifrica Neuropata: Han sido riportati casos de neuropata perifrica en pacientes tratados con leflunomide. La Mayora de los pacientes se recuperaron despus de la discontinuacin del tratamiento con leflunomide, pero en algunos pacientes los sntomas persistentes fueron. El Riesgo de neuropata perifrica puede incrementarse en mayores de 60 AOS, medicaciones neurotxicas concomitantes, diabete y. Si un paciente que toma leflunomide desarrolla neuropata perifrica, considerar la discontinuacin de la terapia y el efectuar procedimiento de eliminacin de la droga como se descrivere en Embarazo. Deterioro renale: Por el momento no hay disponible suficiente para experiencia efectuar Recomendaciones especficas de dosis para pacientes Con Dao renale. Se debe tener precaucin al administrar leflunomide en esta poblacin. Se debe considerar que el metabolita Activo de leflunomide, A771726, se une fuertemente un protenas. Reacciones cutneas: En pacientes tratados con leflunomide se han riportato casos de sndrome de di Stevens-Johnson, necrlisis epidrmica txica y reacciones a la droga con eosinofilia y sntomas sistmicos (DRESS) (ver seccin Efectos colaterales).Si un paciente que toma leflunomide desarrolla cualquiera de estas reacciones a la piel, el tratamiento debe ser Suspendido e inmediatamente se deben instaurare procedimientos de Lavado (ver seccin Sobredosificacin). Presin sangunea: Se debe verificar la Presin sangunea antes de Iniciar Tratamiento con leflunomide y luego en forma peridica. Uso en hombres: La informacin disponible non sugiere que estar leflunomide pueda asociada con Riesgo Aumentado de toxicidad fetale trasmitida por el hombre. Sin embargo, Estudios en animales para este evaluar Riesgo especfico no se han efectuado. Para minimizar cualquier posible Riesgo, hombres que ser deseen Padres Deben considerar discontinuar el uso de leflunomide y el efectuar procedimiento de Lavado descrito en la seccin Embarazo. Embarazo: No se realizaron estudios para clnicos evaluar leflunomide en mujeres Embarazadas. Sin embargo, el A771726 es teratognico en ratas y Conejos, y podra causar dao fetale en humanos. La leflunomide est contraindicada en mujeres Embarazadas o en con mujeres capacidad reproductiva que no usen mtodos anticonceptivos confiables Durante y despus del tratamiento Deben continuarlos Mientras los niveles plasmticos del metabolita Activo (A771726) estn por sobre 0,02 mg / l (ver Tambin Interacciones). Debe descartarse el embarazo antes de Iniciar el tratamiento con leflunomide. La paciente debe ser advertida de que si que si fieno retraso mestruale o sospeche embarazo, deber avisar inmediatamente a su mdico un fin de realizar un anlisis. Si el Test de embarazo Diera positivo, el mdico y la paciente debern analizar el Riesgo. Es posible que la disminucin rpida del nivel sanguneo del metabolita Activo - segn el procedimiento de eliminacin que se descrivere ms abajo - a la primera demora de la menstruacin pudiera hacer el decrecer Riesgo debido un leflunomide para el feto. En caso de que una mujer est recibiendo leflunomide y Planée un embarazo, se recomienda realizar alguno de los siguientes procedimientos de depuracin: Luego de bretella el tratamiento con leflunomide, administrar 8 g di colestiramina 3 veces al da por un perodo di 11 Das. Luego de bretella el tratamiento con leflunomide, administrar 50 g de carbn activado 4 veces al da por un perodo di 11 Das. Los 11 Das no ser necesitan consecutivos a menos que necesario mare bajar rpidamente el nivel de plasmtico A771726. Independientemente del mtodo de depuracin utilizado, se debe verificar que el nivel plasmtico del A771726 mare inferiore a 0,02 mg / l it 2 anlisis un realizar con un intervalo de al menos 14 das entre Uno y otro. Segn la informacin disponible, niveles del metabolita Activo inferiores un 0,02 mg / l (0,02 g / ml) en humano plasma tendran un Riesgo mnimo. Si no se realiza el procedimiento de depuracin de la droga, podra llevar hasta 2 AOS alcanzar niveles de A771726 inferiores un 0,02 mg / l (dependiendo de la variacin individuale para la depuracin de la droga). Sin embargo, Tambin despus de Tal perodo de espera, se requiere verificar que los niveles de A771726 Sean inferiores un 0,02 mg / l por 2 anlisis un realizar con al menos 14 das de intervalo entre Uno y otro. Si la observancia de un perodo de espera de aproximadamente 2 AOS manteniendo mtodos de anticoncepcin confiable se conside poco praticabile, es aconsejable instituir un procedimiento de depuracin una manera de profilassi. No se puede Garantizar que el uso de anticonceptivos orales Provea de anticoncepcin confiable durante el perodo de realizacin de los procesos de depuracin con colestiramina o carbn activado. Se recomienda el uso de mtodos anticonceptivos alternativos. En la seccin Farmacocintica se describen defectos de nacimiento u otros resultados adversos del embarazo que en ocurrieron mujeres que inadvertidamente se embarazaron Mientras tomaban leflunomide. Durante El primer trimestre del embarazo, por cualesquier extensin de tiempo. Lactancia: Los Estudios en animales indican que leflunomide o sus metabolitos pasan a la leche materna. No se sabe, sin embargo, si leflunomide o sus metabolitos figlio excretados en la leche materna. Por lo tanto, las mujeres non Deben amamantar Mientras estn recibiendo leflunomide. Debe resolverse entre continuar con el amamantamiento o Iniciar el tratamiento con leflunomide, Considerando la importancia de la droga para la madre. Interacciones Medicamentosas: podra Haber Incremento de Eventos adversos en caso de uso reciente o concomitante de drogas hepatotxicas (incluido alcool), sustancias hematotxicas o inmunosupresoras. Esto Tambin debe considerarse cuando el tratamiento con leflunomide seguido mare de dichas sustancias sin un perodo de Lavado. Ver Precauciones. Metotrexato: En un estudio pequeo (n30) it pacientes con AR con administracin de la combinacin leflunomide (10 a 20 mg por bis) y Metotrexato (10 a 25 mg por semana), se osservati it 5 de 30 pacientes ALZA de 2 a 3 veces los Valores de enzimas hepticas. Todas las Alzas fueron reversibili, 2 Continuando con ambas drogas y luego de 3 discontinuar leflunomide. En 5 pacientes fue identificado un Aumento di 3 veces. Estas Tambin fueron reversibili, 2 Continuando con ambas drogas y luego de 3 discontinuar leflunomide. Por ende, un pesar, de que en general, no es necesario un perodo de espera cuando se cambia da un leflunomide Metotrexato, se recomienda Monitoreo Estrecho de enzimas hepticas en la fase Inicial luego del cambio. Vacunas: no se dispone de datos clnicos sobre la eficacia y la seguridad de las vacunaciones durante el tratamiento con leflunomide. Sin embargo, no se recomienda la vacunacin con Vacunas Vivas. La prolongada vida mezzi de leflunomide, debe considerarse cuando se contemple la administracin de una vacuna viva luego de bretella leflunomide. Warfarina: ah habido reporte de casos de Aumento del tiempo de protrombina, cuando leflunomide warfarina se administran conjuntamente. Por lo tanto, cuando se coadministre warfarina, se recomienda Estrecho seguimiento y Monitoreo del INR. Alimentos: El Grado de absorcin de leflunomide no se ve afectado con los alimentos. Efecto de otros frmacos sobre leflunomide: En Estudios de inhibicin in vitro en microsomas de hgado humano sugieren que el citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 y 3A4 estn involucrados en el metabolismo de leflunomide. Un estudio de interaccin in vivo con leflunomide y cimetidina (inhibidor DBIL senza especfico del citocromo P450 CYP) ha demostrado falta de un Impacto significativo sobre la exposicin de A771726. Luego de la administracin concomitante de una dosis Nica de leflunomide un sujetos que reciban dosis mltiple de rifampicina (induttore senza especfico del citocromo P450) los niveles pico de A771726 aumentaron alrededor de un 40 Mientras que el AUC senza Cambi significativamente. El mecanismo de ese es efecto Desconocido. Con dosis mltiples, puede ser necesario considerar el potencial de que los niveles de leflunomide continen aumentando SI el paciente continuar recibiendo leflunomide y rifampicina. La administracin de colestiramina o carbn activado condurre una Una disminucin rpida y en la significativa concentracin plasmtica de A771726. El mecanismo se cree que es por la interrupcin del ciclo enteroheptico y / o dilisis gastrointestinale del A771726 ver Tambin secciones Embarazo y Sobredosificacin. Efecto de la leflunomide sobre otros frmacos: Sustratos BCRP: Aunque Una interaccin farmacocintica con un sustrato de BCRP (rosuvastatina) se osservati con el A771726 (ver ms Adelante), no fue demostrada interaccin farmacocintica it 12 pacientes con leflunomide (10 a 20 mg por d bis) y Metotrexato (un sustrato de BCRP 10 a 25 mg por semana). Estudios in vivo mostraron ausencia de interaccin significativa entre leflunomide y los anticonceptivos trifsicos orales. En un estudio en el cual se amministr leflunomide concomitantemente con un anticonceptivo trifsico que orale Contena 30 g de etinilestradiol un voluntarias Sanas, senza hubo reduccin de la actividad Anticonvulsivi de la pldora y la farmacocintica del A771726 estuvo dentro de los Rangos esperados. Se observ Una interaccin farmacocintica con los anticonceptivos orales con A771726 (ver Adelante). Se realizaron los siguientes estudios de interaccin farmacocintica y farmacodinmica con A771726 (principale metabolita Activo de la leflunomide). Como Interacciones Similares entre frmacos non pueden ser excluidas para leflunomide en las dosis recomendadas, los siguientes resultados y Recomendaciones del estudio Deben considerarse en los pacientes tratados con leflunomide: Efecto sobre Repaglinide (sustrato de CYP2C8): Hubo un Aumento IT C max y promedio AUC
